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ANP・BNPに関する研究

心不全患者における神経体液性因子の重要性

　心不全患者のおける交感神経系、レニンアンジオテンアルドステロン系やナトリウム利尿ペプチドなどはそれぞれが心不全の病態形成に非常に重要な役割を担っており、また患者さんの長期予後に関連します。主任研究者の高濱は前任地の国立循環器病研究センターで神経体液性因子について多くの研究を実施して参りました。


主任研究者のこれまでの取り組み

【 BNP 】

急性心不全患者の心不全重症度とBNP分子比の関連性

　ナトリウム利尿ペプチドにはA型（心房性）ナトリウム利尿ペプチド、B型（脳性）ナトリウム利尿ペプチド（B N P）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の３種類がありguanylyl cyclase活性を有する機能的受容体に結合し産生されるサイクリックG M Pを介して生理的作用を発揮します。（図１）

anpbnp1

　心不全患者では心負荷の増加によりナトリウム利尿ペプチドの一つであるBNPの産生増加が生じます。この時にBNPの前駆体から幾つかのステップを経て108個のアミノ酸からなるproBNPが生成されます。ProBNPはその後糖鎖修飾とよばれるステップを経て生理活性の無いN末端proBNP(NTproBNP)と強い生理活性をもつmature BNP に分かれ血中に放出されます（BNPプロセシング：図２）。この際、相応量の糖化されたproBNPは切断を受けずにそのまま血中に放出されることが知られていました。

anpbnp2

　このproBNPの生理活性は非常に低いこと、心不全患者ではproBNPが増加することが知られておりました。このproBNPの生理活性はmature BNPに比較して弱いことからproBNPの比率が高まってしまうとBNPの心保護効果が減弱する可能性があり心不全の患者さんにとってこの比率は重要であると考えられてきました。

　しかし詳しい数値（全体のBNPにおける割合）や心不全重症度との関連性、急性心不全患者での動態などは不明でした。高濱らは国立循環器病研究センターで共同研究者らとこのproBNPの個別測定系（図2） を用いて急性心不全患者のproBNPの個別分子測定を実施し、重症度の高い心不全患者では軽症心不全患者に比して入院初期（急性期）にproBNPが優位となる現象を報告してきました1。

ネプリライシン

　また、ナトリウム利尿ペプチドの分解や代謝の過程で、ネプリライシンはナトリウム利尿ペプチドを分解する作用があり、ネプリライシンを阻害する作用を持つサクビトリルバルサルタンは心不全患者の長期予後を改善することが海外の報告で示されています。高濱らは急性心不全の急性期と退院前の安定期でのネプリライシン濃度を評価しその変動が乏しいことを報告してきました2。

心不全患者における腎機能とBNP個別分子の関連性

　また、BNPの個別分子の代謝の違い：活性型BNPはクリアランス受容体などの受容体代謝を受けるのに対しNT-proBNPは腎代謝が主体で体内から徐々に除去されます。高濱らは心不全患者における活性型BNPの推定値を算出しNT-proBNPの比率を解析、この比率について腎機能が入院中に悪化する患者さんと腎機能が保たれる患者さんでの差異を見出し、腎機能悪化の予測にも有用であることを示しました3。

【 ANP 】

ANPについても幾つかの個別分子の存在が知られており、心不全患者においての血中の分布（図３）や、ANPの前駆体であるproANP自体がその予後予測に有用であることを示しました4。

anpbnp3

B N Pに影響する因子の同定と退院時BNPの予測

　入院時のBNPには腎機能や体格、左室拡張機能末期圧などをはじめ様々な要因が影響することが知られておりますが、本研究ではこれらの因子のBNPへの影響度を定量化するとともに退院時のBNPの予測式を開発し、長期予後予測に有用であることを示しました5。


　その他、主任研究者は急性心不全のレニン濃度の長期予後予測性の検討6や心不全患者の栄養状態と予後7など、様々な心不全の臨床研究に取り組んで参りました。これらの研究を通じて心不全患者の病態と神経体液性因子の関連性について理解を深める研究を進めてきました。


　当科でもバイオマーカーの測定や疫学研究（CHART-2）との提携などで様々な心不全の臨床研究に取り組んでいく予定です。


参考文献

  1. Ratio of pro-B-type natriuretic peptide (BNP) to total BNP is decreased in mild, but not severe, acute decompensated heart failure patients: A novel compensatory mechanism for acute heart failure. Takahama H, Takashio S, Nishikimi T, Tomohiro Hayashi T, MD, Nagai-Okatani C, Nakagawa Y, Amaki M, Ohara T, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, MD, Yasuda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T. Int J Cardiol. 2018; 258: 165-171.
  2. Plasma soluble neprilysin levels are unchanged during recovery after decompensation of heart failure: a matter of the magnitude of the changes in systemic haemodynamics? Takahama H, Minamino N, Izumi C. Eur Heart J. 2018; 39: 3472-3473.
  3. Change in the NT-proBNP/Mature BNP Molar Ratio Precedes Worsening Renal Function in Patients With Acute Heart Failure: A Novel Predictor Candidate for Cardiorenal Syndrome. Takahama H, Nishikimi T, Takashio S, Hayashi T, Nagai-Okatani C, Asada T, Fujiwara A, Nakagawa Y, Amano M, Hamatani Y, Okada A, Amaki M, Hasegawa T, Kanzaki H, Nishimura K, Yasuda S, Kangawa K, Anzai T, Minamino N, Izumi C. J Am Heart Assoc. 2019; 8: e011468.
  4. Superiority of proatrial natriuretic peptide in the prognostic power in patients with acute decompensated heart failure on hospital admission: comparison with B-type natriuretic peptide and other natriuretic peptide forms. Takashio S, Takahama H, Nishikimi T, Hayashi T, Nagai-Okatani C, Matsuo A, Nakagawa Y, Amano M, Hamatani Y, Okada A, Amaki M, Hasegawa T, Kanzaki H, Yasuda S, Kangawa K, Anzai T, Minamino N, Izumi C. Open Heart. 2019; 6: e001072.
  5. Improvements of predictive power of B-type natriuretic peptide on admission by mathematically estimating its discharge levels in hospitalized patients with acute heart failure. Anegawa E, Takahama H, Nishimura K, Onozuka D, Irie Y, Moriuchi K, Amano M, Okada A, Amaki M, Kanzaki H, Noguchi T, Kusano K, Yasuda S, Izumi C. Open Heart. 2021 in press.
  6. The predictability of renin-angiotensin-aldosterone system factors for clinical outcome in patients with acute decompensated heart failure. Nakada Y, Takahama H, Kanzaki H, Sugano Y, Hasegawa T, Ohara T, Amaki M, Funada A, Yoshida A, Yasuda S, Ogawa H, Anzai T. Heart Vessels. 2016; 31:925-31.
  7. Risk stratification based on nutritional screening on admission: Three-year clinical outcomes in hospitalized patients with acute heart failure syndrome.　Fujino M, Takahama H, Hamasaki T, Sekiguchi K, Kusano K, Anzai T, Noguchi T, Goto Y, Kitakaze M, Yokoyama H, Ogawa H, Yasuda S. J Cardiol. 2016; 68: 392-398.
  8. Molecular ratio of mature B-type natriuretic peptide in acute heart failure: An indicator for ventricular contractile recovery. Kimura A, Takahama H, Nishikimi T, Takashio S, Hayashi T, Nagai-Okatani C, Nakagawa Y, Yasuda S, Anzai T, Minamino N, Izumi C. ESC Heart Failure 2021;8: 5617–5621