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教室紹介

教室紹介

診療・研究内容

(9)分子心臓病学

私達は主として、心筋梗塞症およびその後の心室リモデリング、圧負荷肥大心およびその代償機転の破綻による心不全の発症について、それらの機序の解明と新たな治療戦略を開発することを目的として、以下の2つの研究テーマにつき研究を重ねています。

1. ヒト梗塞後心室リモデリング過程における心筋細胞内シグナル伝達の核医学的評価

近年、循環器領域における細胞レベルあるいは分子レベルの基礎的研究の進歩にはめざましいものがあります。しかし、これを臨床に応用するには、心筋の細胞内シグナル伝達を臨床的に非侵襲的に捉える方法が不可欠と考えます。これには心臓核医学の手法が大変適しています。心肥大の形成と心不全への進展に重要な役割を担うアンジオテンシンII受容体の下流には、ジアシルグリセロールの代謝系が存在します。私達は、心筋においてジアシルグリセロールキナーゼεとζが発現していること、ジアシルグリセロールキナーゼεの発現が梗塞後心室リモデリングの過程で抑制されること、さらにはアンジオテンシン変換酵素阻害薬による心室リモデリングの改善にこの酵素の発現の回復が関与することを分子生物学的手法により、初めて明らかにしました(Circ Res 2001)。この成果を臨床に応用するために、我々はポジトロン標識ジアシルグリセロールとして京都府立医科大学の今堀良夫先生が開発した1-[1-11C]-butyryl-2-palmitoyl-rac-glycerol(以下11C標識ジアシルグリセロール)を心筋に応用しました(図1)。まず、11C標識ジアシルグリセロールの心筋への集積がジアシルグリセロール代謝に関わるイノシトールリン脂質代謝回転をよく反映することを動物実験において確認しました(J Nucl Med 2000, Eur J Nucl Med 2002)。引き続き、慢性期の心筋梗塞の患者さんにおいて11C標識ジアシルグリセロールを用いたポジトロンCT(PET)を行ったところ、梗塞後の残存心筋における11C標識ジアシルグリセロールの集積が、左室の拡大及び収縮機能の低下の程度と有意に相関することが示されました(J Nucl Med 2005)(図2)。細胞内シグナル伝達の一部ではありますが、PETを用いた非侵襲的な方法による評価が初めて可能となりました。

図1. Angiotensin IIが受容体に結合することにより、phospholipase C (PLC)が活性化し、phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2)からdiacylglycerol (DAG)とIP3が産生される。DAGはさらにprotein kinase C (PKC)を活性化し、一連のリン酸化のカスケードを経て心肥大などを引き起こす。一方、IP3は細胞内のCa2+ storeからのCa2+の放出を促す。11C標識されたdiacylglycerol (DAG*)を静注することにより、これがPI代謝回転に取り込まれ、放射性ラベルされた様々なPI代謝回転の構成分子が細胞膜に蓄積する。これにより画像化が可能となる。図1

図2. 正常ボランティア、軽度の心室リモデリングを呈する慢性期心筋梗塞症、高度の心室リモデリングを呈する慢性期心筋梗塞症における11C標識ジアシルグリセロールを用いたポジトロンCT像。左室拡大と収縮性の低下が高度な心筋梗塞症の残存心筋に高い集積を認める。図2

2. エリスロポエチンの心筋保護作用に関する研究

近年、慢性の腎疾患患者さんにおいては心血管イベントが多いこと、また慢性心不全との慢性腎不全の合併により患者さんの予後が悪化することが示されています。これらの病態の成り立ちには心臓と腎臓が密接に関連し合っていると考えられ、心腎連関と呼ばれています。慢性腎不全においては、内因性のエリスロポエチン-エリスロポエチン受容体系のdown-regulationがみられ、その結果として正球性、正色素性貧血がみられます。そして、心腎相関において貧血の果たす役割も注目されており、貧血を伴う慢性心不全患者にヒト遺伝子組み換えエリスロポエチン製剤を投与すると、運動耐応能やQOLが改善することが示されています。
エリスロポエチンは赤芽球系細胞の分化と誘導を担う腎臓で産生されるサイトカインの一種ですが、近年、エリスロポエチン受容体が、赤芽球系の細胞のみならず心血管系を含む多くの臓器に発現していることが確認されています。さらにヒト遺伝子組み換えエリスロポエチン製剤を動物の心筋虚血モデルに投与すると梗塞サイズの縮小効果やその後の心機能の改善が得られると報告されています。

  1. 内因性エリスロポエチンがヒト心筋の虚血再灌流において果たす役割
    私達は急性期に冠動脈インターベンションを受けた急性心筋梗塞患者さんの来院時の血清エリスロポエチン濃度と梗塞サイズの関連を調べたところ、血清エリスロポエチン濃度が高い群においては低い群に比べて有意に心筋梗塞サイズが小さく、また、多変量解析において血清エリスロポエチン濃度が貧血など他の因子とは独立して梗塞サイズを予測することを初めて明らかにしました(Namiuchi S, Kagaya Y et al. J Am Coll Cardiol 2005)。このことは、内因性エリスロポエチンがヒトにおいて虚血心筋保護効果を持つことを強く示唆しています。

  2. 非赤血球系の細胞に発現するエリスロポエチン受容体の役割
    心血管系の病態における内因性エリスロポエチンの役割を詳細に解析するためには、エリスロポエチン受容体ノックアウトマウスが有用な情報を提供すると考えらますが、このマウスは強度の貧血のために胎生期に死亡します。このヘテロタイプのマウスと赤芽球系のみにトランスジーン由来のエリスロポエチン受容体を発現するマウスとを掛け合わせることにより、全身のエリスロポエチン受容体を欠損しているが、赤芽球系ではトランスジーン由来のエリスロポエチン受容体が発現しているために赤血球造血が正常で貧血死から免れるマウス(EpoR-/- rescued)を得ることができます。このEpoR-/- rescuedマウスは、筑波大学先端学際領域研究センターの山本雅之教授(現在は東北大学大学院医化学分野教授)、鈴木教郎博士らの研究室で開発されたものです。

内因性エリスロポエチン・システムは心筋の虚血再灌流傷害に対して保護効果を持つ
EpoR-/- rescuedマウスにおいて30分の左冠動脈閉塞後24時間の再灌流を行ったところ、野生型に比べて有意に梗塞サイズが大きくなりました。EpoR-/- rescuedマウスでは、野生型に比べてp38とJNKのリン酸化が抑制され、アポトーシスが亢進していました。3週間後の心エコー図では、EpoR-/- rescuedマウスの心室リモデリングは野生型に比べて有意に進行していました(Cardiovasc Res 2006)。以上から、生体に備わっているエリスロポエチン-エリスロポエチン受容体系が、心筋の虚血再灌流傷害に対して保護的な役割を担っていることが示されました。

内因性エリスロポエチン・システムは圧負荷により惹起される心不全に対して保護効果を持つ
EpoR-/- rescuedマウスに大動脈狭窄を与え、左室圧負荷肥大心モデルを作製しました。左室圧負荷1週間後、EpoR-/- rescuedマウスでは野生型マウスと比較して、心肥大と左室の拡張の進行、左室収縮機能の低下、さらには死亡率の増加を認めました(図3)。また、EpoR-/- rescuedマウスでは野生型と比べ、圧負荷後のSTAT3と p38のリン酸化および心肥大に伴う血管内皮増殖因子の発現が抑制され、さらに適応性血管新生が障害されていました。以上から、内因性のエリスロポエチン・システムが心肥大の進行と心不全発症において重要な保護作用を持つことが示されました(図4)。

図3.非赤血球系の細胞においてエリスロポエチン受容体を欠くマウスでは、大動脈狭窄後の生存率が低下する。

図3

図4.内因性エリスロポエチン・システムは、圧負荷により惹起される心不全に対して保護効果を持つが、その機序の少なくとも一部は心肥大に伴う血管新生による。図4

3. 心不全に対するエリスロポエチンの臨床応用の可能性

以上の研究からエリスロポエチンが心筋保護効果を持つことが示され、現在臨床で貧血の治療のために使用されている遺伝子組み換えヒトエリスロポエチンが種々の心疾患に有効である可能性が示唆されました。今後さらに研究を重ね、心筋梗塞症あるいは慢性心不全において、過度の造血を避けながらどのような使い方をすれば最も有用であるかを検討していきたいと思っています。

(文責:加賀谷豊)

4. 肥大心におけるRhoキナーゼ経路の役割

我々はこれまで一連の研究により、冠攣縮性狭心症・高血圧症・肺高血圧症における血管平滑筋過収縮にRhoキナーゼ経路が重要な役割を果たしていることを示してきた。その特徴は正常血管を拡張させず、微小血管を含めた異常収縮血管を拡張させる点であるが、拡張不全型心不全の病態である硬くなった心筋細胞においても同様のメカニズムが存在し、心筋細胞拡張障害に寄与している可能性があると考えている。また、左室拡張障害には左室線維化も大きく関与しているが、その一連の左室拡張障害におけるRhoキナーゼ経路の役割を検討している。

肥大心におけるRhoキナーゼ経路の役割

(文責:福本義弘)

主な研究業績 (2000年以降)
2017年
  1. Shimokawa H, Kikuchi N, Satoh K. Shrinking basic cardiovascular research in Japan -The tip of the iceberg- Circ Res. 121:331-334,2017. (IF=13.965)PDF
  2. Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Elias-Al-Mamun M, AbdulHai Siddique MAH, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, John Morser J, Shimokawa H. Activated TAFI promotes the development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension - A possible novel therapeutic target - Circ Res. 120:1246-1262,2017. (IF=13.965)PDF
  3. Ventura-Clapier R, Dworatzek E, Seeland U, Kararigas G, Arnal JF Brunelleschi S, Carpenter T, Erdmann J, Franconi F, Giannetta E, Glezerman M, Hofmann S, Junien C, Katai M, Kublickiene K, Konig IR, Majdic G, Malorni W, Mieth C, Miller V, Reynolds R, Shimokawa H, Tannenbaum C, D`Ursi AM, Regitz-Zagrosek V. Sex in basic research -Concepts in the cardiovascular field- Cardiovasc Res. 113:711-724,2017. (IF=5.878)PDF
2016年
  1. Kudo S, Satoh K, Nogi M, Suzuki K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Kurosawa R, Satoh T, Minami T, Ikeda S, Shimokawa H. SmgGDS as a crucial mediator of the inhibitory effects of statins on cardiac hypertrophy and fibrosis. -Novel mechanism of the pleiotropic effects of statins- Hypertension. 67:878-889,2016.PDF
  2. Shimokawa H, Sunamura S, Satoh K. RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. Circ Res. 118:352-366,2016.PDF
  3. Shindo T, Ito K, Ogata T, Hatanaka K, Kurosawa R, Eguchi K, Kagaya Y, Hanawa K, Aizawa K, Shiroto T, Kasukabe S, Miyata S, Taki H, Hasegawa H, Kanai H, Shimokawa H. Low-intensity pulsed ultrasound enhances angiogenesis and ameliorates left ventricular dysfunction in a mouse model of acute myocardial infarction. Arterioscler Throm Vasc Biol. 36:1293-1301,2016.PubMed
  4. Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miyata S, Mukherjee R, Spinale FG, Kadomatsu K, Shimokawa H. Basigin promotes cardiac fibrosis and failure in response to chronic pressure-overload in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 36:636-646,2016.PDF
2015年
  1. Ellawindy A, Satoh K, Sunamura S, Kikuchi N, Suzuki K, Minami T, Ikeda S, Tanaka S, Shimizu T, Enkhjargal B, Miyata S, Taguchi Y, Handoh T, Kobayashi K, Kobayashi K, Nakayama K, Miura M, ShimokawaH. Rho-kinase inhibition during early cardiac development causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:2172-2184,2015PubMed
  2. Shimokawa H, Satoh K. 2015 ATVB Plenary lecture: Translational research on Rho-kinase in cardiovascular medicine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:1756-1769,2015.PDF
  3. Suzuki H, Sumiyoshi A, Matsumoto Y, Duffy B, Yoshikawa T, Lythgoe M, Yanai K, Taki Y, Kawashima R, Shimokawa H. Structural abnormality of the hippocampus associated with depressive symptoms in heart failure rats. NeuroImage. 105:84-92,2015.PDF
2014年
  1. Al-Mamun ME, Satoh K, Tanaka S, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H. Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. Circ J. 78:967-976,2014.PDF
  2. Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H. Crucial role of Rho-kinase in pressure-overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 34:1260-1271,2014.PDF
  3. Satoh K, Godo S, Saito H, Enkhjargal S, Shimokawa H. Dual roles of vascular-derived reactive oxygen species -With a special reference to hydrogen peroxide and cyclophilin A- J Mol Cell Cardiol. 73:50-56,2014.PDF
  4. Satoh K, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Suzuki K, Sugimura K, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Yamamoto S, Miura M, Shimizu T, Ikeda S, Yaoita N, Fukumoto Y, Minami T, Miyata S, Nakamura K, Ito H, Kadomatsu K, Shimokawa H. Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferation. Circ Res. 115:738-750,2014.PDF
  5. Shimokawa H. 2014 William Harvey Lecture. Importance of coronary vasomotion abnormalities -From bench to bedside- Eur Heart J. 35:3180-3193,2014.PDF
2013年
  1. Obukuro K, Nobunaga M, Takigawa M, Morioka H, Hisatsune A, Isohama Y, Shimokawa H, Tsutsui M, Katsuki H. Nitric Oxide Mediates Selective Degeneration of Hypothalamic Orexin Neurons through Dysfunction of Protein Disulfide Isomerase. J Neurosci. 33:12557-12568,2013.PDF
  2. Shibata K, Shimokawa H, Yanagisawa N, Otsuji Y, Tsutsui M. Nitric oxide synthases and heart failure -Lessons from genetically manipulated mice- J UOEH. 35:147-158,2013.PDF
  3. Suzuki H, Sumiyoshi A, Kawashima R, Shimokawa H. Diffrenet brain activation under left and right ventricular stimulation: An fMRI study in anesthetized rats. PLoS One 2013;8(2):e56990.PDF
2012年
  1. Sumiyoshi A, Suzuki H, Shimokawa H, Kawashima R. Neurovascular uncoupling under mild hypoxic hypoxia: an EEG-fMRI study in rats. J Cereb Blood Flow Metab. 32:1853-1858,2012.PDF
2011年
  1. Nigro P, Satoh K, O'Dell MR, Soe NN, Cui Z, Mohan A, Abe J, Alexis J, Sparks JD, Berk BC. Cyclophilin A is an inflammatory mediator that promotes atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J Exp Med. 208:53-66,2011.PubMed
  2. Satoh K, Berk BC, Shimokawa H. Vascular-derived reactive oxygen species for homeostasis and diseases. Nitric Oxide. 25:211-215,2011. (Review)PubMed
  3. Satoh K, Nigro P, Zeidan A, Soe NN, Jaffré F, Oikawa M, O'Dell MR, Cui Z, Menon P, Lu Y, Mohan A, Yan C, Blaxall BC, Berk BC. Cyclophilin A promotes cardiac hypertrophy in apolipoprotein e-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31:1116-1123,2011.PubMed
  4. Tsuburaya R, Yasuda S, Ito Y, Shiroto T, Gao JY, Ito K, Shimokawa H. Eicosapentaenoic acid reduces ischemic ventricular fibrillation via altering monophasic action potential in pigs. J Mol Cell Cardiol. 51:329-336,2011.PDF
  5. Wang W, Kagaya Y, Asaumi Y, Fukui S, Takeda M, Shimokawa H. Protective effects of recombinant human erythropoietin against pressure overload-induced left ventricular remodeling and premature death in mice. Tohoku J Exp Med. 225:131-143,2011.PDF
2010年
  1. Fujita H, Fukumoto Y, Saji K, Sugimura K, Demachi J, Nawata J, Shimokawa H. Acute vasodilator effects of inhaled fasudil, a specific Rho-kinase inhibitor, in patients with pulmonary arterial hypertension. Heart Vessels. 25:144-149,2010.PubMed
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  3. Kikuchi Y, Ito K, Ito Y, Shiroto T, Tsuburaya R, Aizawa K, Hao K, Fukumoto Y, Takahashi J, Takeda M, Nakayama M, Yasuda S, Kuriyama S, Tsuji I, Shimokawa H. Double-blind and placebo-controlled study of the effectiveness and safety of extracorporeal cardiac shock wave therapy for severe angina pectoris. Circ J. 74:589-591,2010.PDF
  4. Nakano M, Fukumoto Y, Satoh K, Ito Y, Kagaya Y, Ishii N, Sugamura K, Shimokawa H. OX40 ligand plays an important role in the development of atherosclerosis through vasa vasorum neovascularization. Cardiovasc Res. 79:212-220,2010.PubMed
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  8. Tatebe S, Fukumoto Y, Sugimura K, Nakano M, Miyamichi S, Satoh K, Oikawa M, Shimokawa H. Optical coherence tomography as a novel diagnostic tool for distal type chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J. 74:1742-1744,2010.PubMed
2009年
  1. Rashid M, Tawara S, Fukumoto Y, Seto M, Yano K, Shimokawa H. Importance of Rac1 signaling pathway inhibition in the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Circ J. 73:361-370,2009.PDF
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2008年
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2007年
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  3. Nakano M, Satoh K, Fukumoto Y, Ito Y, Kagaya Y, Ishii N, Sugamura K, Shimokawa H. Important role of erythropoietin receptor to promote VEGF expression and angiogenesis in peripheral ischemia in mice. Circ Res. 100:662-669,2007.PubMed
  4. Saji K, Fukumoto Y, Suzuki J, Fukui S, Nawata J, Shimokawa H. Colchicine, a microtubule depolymerizing agent, inhibits myocardial apoptosis in rats. Tohoku J Exp Med. 213:139-148,2007.PubMed
  5. Tawara S, Fukumoto Y, Shimokawa H. Effects of combined therapy with a Rho-Kinase inhibitor and prostacyclin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 50:195-200,2007.PubMed
2006年
  1. Satoh K, Kagaya Y, Nakano M, Ito Y, Ohta J, Tada H, Karibe A, Minegishi N, Suzuki N, Yamamoto M, Ono M, Watanabe J, Shirao K, Ishii N, Sugamura K, Shimokawa H. Important role of endogenous erythropoietin system in recruitment of endothelial progenitor cells in hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. Circulation. 113:1442-1450,2006.PubMed
  2. Tada H, Kagaya K, Takeda M, Ohta J, Asaumi Y, Satoh K, Ito K, Karibe A, Shirato K, Minegishi N, Shimokawa H. Endogenous erythropoietin system in non-hematopoietic lineage cells plays a protective role in myocardial ischemia/reperfusion. Cardiovasc Res. 71:466-477,2006.PDF
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2005年
  1. Namiuchi S, Kagaya Y, Ohta J, Shiba N, Sugi M, Oikawa M, Kunii H, Yamao H, Komatsu N, Yui M, Tada H, Sakuma M, Watanabe J, Ichihara T, Shirato K. High serum erythropoietin level is associated with smaller infarct size in patients with acute myocardial infarction who undergo successful primary percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 45:1406-1412,2005.PubMed
  2. Oikawa M, Kagaya Y, Otani H, Sakuma M, Demachi J, Suzuki J, Takahashi T, Nawata J, Ido T, Watanabe J, Shirato K. Increased [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in right ventricular free wall in patients with pulmonary hypertension and the effect of epoprostenol. J Am Coll Cardiol. 45:1849-1855,2005.PubMed
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2004年
  1. Demachi J, Kagaya Y, Watanabe J, Sakuma M, Ikeda J, Kakuta Y, Motoyoshi I, Kohnosu T, Sakuma H, Shimazaki S, Sakai H, Kimpara T, Takahashi T, Omura K, Okada M, Saito H, Shirato K. Characteristics of the increase in plasma brain natriuretic peptide level in left ventricular systolic dysfunction, associated with muscular dystrophy in comparison with idiopathic dilated cardiomyopathy. Neuromuscul Disord. 14:732-739,2004.PubMed
2003年
  1. Sugie T, Kagaya Y, Takeda M, Yahagi H, Takahashi C, Takahashi J, Ninomiya M, Watanabe J, Ichinohasama R, Tezuka F, Shirato K. Should increasing the dose or adding an AT1 receptor blocker follow a relatively low dose of ACE inhibitor initiated in acute myocardial infarction? Cardiovasc Res. 58:611-620,2003.PubMed
  2. Takahashi J, Kagaya Y, Kato I, Ohta J, Isoyama S, Miura M, Sugai Y, Hirose M, Wakayama Y, Ninomiya M, Watanabe J, Takasawa S, Okamoto H, Shirato K. Deficit of CD38/cyclic ADP-ribose is differentially compensated in hearts by gender. Biochem Biophys Res Commun. 312:434-440,2003.PubMed
2002年
  1. Kagaya Y, Chida M, Imahori Y, Fujii R, Namiuchi S, Takeda M, Yamane Y, Otani H, Watanabe J, Fukuchi M, Tezuka F, Ido T, Shirato K. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on myocardial phosphoinositide metabolism visualised with 1-[1-11C]-butyryl-2-palmitoyl-rac-glycerol in myocardial infarction in the rat. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 29:1516-1522,2002.PubMed
  2. Kaneta T, Takai Y, Kagaya Y, Yamane Y, Wada H, Yuki M, Iwata R, Tsujitani M, Takahashi S, Yamada S. Imaging of ischemic but viable myocardium using a new [18F]labeled 2-nitroimidazole analog, [18F]FRP170. J Nucl Med. 43:109-116,2002.PubMed
2001年
  1. Chida M, Kagaya Y, Nagata S, Mukoyoshi M, Namiuchi S, Yamane Y, Ishide N, Watanabe J, Takahashi T, Ido T, Shirato K. [18F] labeled diacylglycerol analogue as a potential agent to trace myocardial phosphoinositide metabolism. Nucl Med Biol. 28:815-819,2001.PubMed
  2. Nozaki T, Kagaya Y, Ishide N, Kitada S, Miura M, Nawata J, Ohno I, Watanabe J, Shirato K. Interaction between sarcomere and mitochondrial length in normoxic and hypoxic rat ventricular papillary muscles. Cardiovasc Pathol. 10:125-132,2001.PubMed
  3. Takahashi C, Kagaya Y, Namiuchi S, Takeda M, Fukuchi M, Otani H, Ninomiya M, Yamane Y, Kohzuki M, Watanabe J, Shirato K. Nonselective endothelin receptor antagonist initiated soon after the onset of myocardial infarction may deteriorate 24-hour survival. J Cardiovasc Pharmacol. 38:29-38,2001.PubMed
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