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診療・研究内容

(10)不整脈/基礎

不均一収縮における不整脈発生機序の研究

心臓再同期療法は心不全死だけではなく、不整脈死をも減少させることが報告されています。心不全時の不整脈は、虚血性疾患ではその半分が、非虚血性疾患ではそのほとんどが遅延後脱分極を機序として発生すると考えられていますが、病的心筋にみられる心筋収縮の不均一性と心臓再同期療法によるその修復が、遅延後脱分極の発生にどのような影響を与えるかは知られていません。そこで、多細胞心室筋標本であるトラベクラの局所領域を、その心筋特性を可逆的に変化させる薬剤で局所潅流することにより不均一収縮の実験モデルを作製したところ、局所潅流時にはカルシウム波が出現し(図1)、不整脈が発生しました。潅流の停止により不整脈が消失したことから(図2)、局所潅流による不均一収縮が不整脈の発生に関与することが示唆されました。現在、収縮蛋白からの解離カルシウムがこれらの発生に関与するという仮説を基に、基礎的研究を続けています。

図1局所潅流によるカルシウム波の発生 図2局所潅流による不整脈の発生
図1(左).局所潅流によるカルシウム波の発生
カフェイン(CF)、BDM、低カルシウム(LC)の局所潅流により、潅流域と非潅流域の境界部分からカルシウム波が発生しています。

図2(右).局所潅流による不整脈の発生
BDMの局所潅流時に後収縮に引き続いて不整脈が発生し、停止により消失しています。
主な研究業績 (2001年以降)
2016年
  1. Segawa M, Fukuda K, Nakano M, Kondo M, Satake H, Hirano M, Shimokawa H. Time course and factors correlating with ventricular tachyarrhythmias after introduction of steroid therapy in cardiac sarcoidosis. Circulation Arrhyth Electrophsiol. 9(6):e003353,2016.PDF
  2. Zheng Y, Wei D, Zhu X, Chen W, Fukuda K, Shimokawa H. Transmural, interventricular, apicobasal and anteroposterior action potential duration gradients are all essential to the genesis of the concordant and realistic T wave: A whole-heart model study. J Electrocardiol. 2016;49:569-78,2016.PubMed
2015年
  1. Ellawindy A, Satoh K, Sunamura S, Kikuchi N, Suzuki K, Minami T, Ikeda S, Tanaka S, Shimizu T, Enkhjargal B, Miyata S, Taguchi Y, Handoh T, Kobayashi K, Kobayashi K, Nakayama K, Miura M, ShimokawaH. Rho-kinase inhibition during early cardiac development causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:2172-2184,2015PubMed
  2. Hasebe Y, Yamamoto H, Fukuda K, Nishimiya K, Hanawa K, Shindo T, Kondo M, Nakano M, Wakayama Y, Takayama K, Shimokawa H. Development of a novel shock wave catheter ablation system -The first feasibility study in pigs- PLoS One. 2015;10(1):e0116017.PDF
2012年
  1. Kondo M, Fukuda K, Wakayama Y, Nakano M, Hasebe Y, Shimokawa H. Usefulness of the non-contact mapping system to elucidate the conduction property for the treatment of common atrial flutter. PACE. 35:1464-1471,2012.PDF
2011年
  1. Fukuda K, Watanabe J, Yagi T, Wakayama Y, Nakano M, Kondoh M, Kumagai K, Miura M, Shirato K, Shimokawa H. A sodium channel blocker, pilsicainide, produces atrial post-repolarization refractoriness through the reduction of sodium channel availability. Tohoku J Exp Med. 225:35-42,2011.PDF
  2. Miura M, Hirose M, Endoh H, Wakayama Y, Sugai Y, Nakano M, Fukuda K, Shindoh C, Shirato K, Shimokawa H. Acceleration of Ca2+ waves in monocrotaline-induced right ventricular hypertrophy in the rat. Circ J. 75:1343-1349,2011.PDF
  3. Tsuburaya R, Yasuda S, Ito Y, Shiroto T, Gao JY, Ito K, Shimokawa H. Eicosapentaenoic acid reduces ischemic ventricular fibrillation via altering monophasic action potential in pigs. J Mol Cell Cardiol. 51:329-336,2011.PDF
2010年
  1. Miura M, Nishio T, Hattori T, Murai N, Stuyvers BD, Shindoh C, Boyden PA. Effect of nonuniform muscle contraction on sustainability and frequency of triggered arrhythmias in rat cardiac muscle. Circulation. 121:2711-2717,2010.PubMed
2009年
  1. Sugai Y, Miura M, Hirose M, Wakayama Y, Endoh H, Nishio T, Watanabe J, ter Keurs HE, Shirato K, Shimokawa H. Contribution of Na+/Ca2+ exchange current to the formation of delayed afterdepolarizations in intact rat ventricular muscle. J Cardiovasc Pharmacol. 53:517-522,2009.PubMed
2008年
  1. Miura M, Wakayama Y, Endoh H, Nakano M, Sugai Y, Hirose M, ter Keurs HEDJ, Shimokawa H. Spatial non-uniformity of excitation-contraction coupling can enhance arrhythmogenic delayed afterdepolarizations in rat cardiac muscle. Cardiovasc Res. 80:55-61,2008.PubMed
2006年
  1. Endo H, Miura M, Hirose M, Takahashi J, Nakano M, Wakayama Y, Sugai Y, Kagaya Y, Watanabe J, Shirato K, Shimokawa H. Reduced inotropic effect of nifekalant in failing hearts in rats. J Pharmacol Exp Ther. 318:1102-1107,2006.PubMed
2005年
  1. Hirose M, Miura M, Wakayama Y, Endo H, Sugai Y, Stuyvers BDMY, Kagaya Y, Watanabe J, ter Keurs HEDJ, Shirato K. Effect of nifekalant, a class III anti-arrhythmic agent, on Ca2+ waves in rat intact trabeculae. Circ J. 69:739-745,2005.PubMed
  2. Wakayama Y, Miura M, Stuyvers BD, Boyden PA, ter Keurs HEDJ. Spatial nonuniformity of excitation-contraction coupling causes arrhythmogenic Ca2+ waves in rat cardiac muscle. Circ Res. 96:1266-1273,2005.PubMed
2001年
  1. Wakayama Y, Miura M, Sugai Y, Kagaya Y, Watanabe J, ter Keurs HEDJ, Shirato K. Stretch and quick release of rat cardiac trabeculae accelerates Ca2+ waves and triggered propagated contractions. Am J Physiol . 281:H2133-2142,2001.PubMed

(文責:三浦昌人)

不整脈原性心筋症の分子病態解明

近年、分子遺伝学的手法により様々な家族性疾患の原因遺伝子が多数同定されています。家族性発症は疾患として特殊な形態と思われていますが、一般的な疾患をより深く理解する上で有力な手がかりとなります。心筋疾患においても肥大型心筋症、拡張型心筋症の原因遺伝子が明らかとなっています。 我々は原因不明の致死性心室性不整脈、房室ブロックなど刺激伝導系疾患を生じる広義の心筋症の病態解明に向けて、実際の患者さんを対象に分子遺伝学の手法を用いて遺伝子レベル、細胞レベルでの病態を追求しています。これまでに肥大型心筋症では原因となる収縮蛋白の調節分子の変化により細胞内カルシウム感受性が亢進することを明らかとし、早期興奮症候群を呈する家族例では心筋細胞内の代謝調節に関与する遺伝子の変化を報告してきました。本邦例では高度房室ブロックを呈する家族性心筋症例の解析を行ってきましたが、複数の家系にて核膜蛋白lamin A/C遺伝子変異が同定され、この臨床型において高率に存在することが明らかとなりました(図参照)。このような臨床型を持つ家系では遺伝子解析により発症前に診断し、予防的治療を行うことが可能となります。現在、Brugada症候群など致死性心室性不整脈を生じる心筋疾患の自然発症における遺伝的素因に関して検討を進めています。
このように分子レベルより疾患病理を理解することにより症例個別の特異的根治が可能な治療の開発が可能となると考えています。

図1

図1.高度房室ブロックを先行し多彩な不整脈を合併する家族性心筋症の1家系 (FDCM-CD3B)

図2

図2.FDCM-CD3家系の発端者のLamin A/C遺伝子解析の結果
イントロン3にIVS3-10A<G変異が同定され、スプライス異常にて9つの新たな塩基が挿入され、3つの新たなアミノ酸が挿入されることが判明した。

図3

図3. Lamin A/C遺伝子(LMNA)内に同定された変異と位置関係
高度房室ブロックを合併する家族性心筋症例8家系中5家系でLMNA変異が同定された。

主な研究業績 (2000年以降)
2005年
  1. Otomo J, Kure S, Shiba T, Karibe A, Shinozaki T, Yagi T, Naganuma H, Tezuka F, Miura M, Ito M, Watanabe J, Matsubara Y, Shirato K. Electrophysiological and histopathological characteristics of progressive atrioventricular block accompanied by familial dilated cardiomyopathy caused by a novel mutation of lamin A/C gene. J Cardiovasc Electrophysiol. 16:137-145,2005.PubMed
2001年
  1. Gollob MH, Green MS, Tang AS, Gollob T, Karibe A, Ali Hassan AS, Ahmad F, Lozado R, Shah G, Fananapazir L, Bachinski LL, Roberts R. Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome. N Engl J Med. 344:1823-1831,2001.PubMed
  2. Karibe A, Tobacman LS, Strand J, Butters C, Back N, Bachinski LL, Arai AE, Ortiz A, Roberts R, Homsher E, Fananapazir L. Hypertrophic cardiomyopathy caused by a novel alpha-tropomyosin mutation (V95A) is associated with mild cardiac phenotype, abnormal calcium binding to troponin, abnormal myosin cycling, and poor prognosis. Circulation. 103:65-71,2001.PubMed
  3. Li D, Czernuszewicz GZ, Gonzalez O, Tapscott T, Karibe A, Durand JB, Brugada R, Hill R, Gregoritch JM, Anderson JL, Quinones M, Bachinski LL, Roberts R. Novel cardiac troponin T mutation as a cause of familial dilated cardiomyopathy. Circulation. 104:2188-2193,2001.PubMed
2000年
  1. Li D, Ahmad F, Gardner MJ, Weilbaecher D, Hill R, Karibe A, Gonzalez O, Tapscott T, Sharratt GP, Bachinski LL, Roberts R. The locus of a novel gene responsible for arrhythmogenic right-ventricular dysplasia characterized by early onset and high penetrance maps to chromosome 10p12-p14. Am J Hum Genet. 66:148-156,2000.PubMed

(文責:苅部明彦)

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